(资料图片仅供参考)

类似其他关键的信号通路，BCR活化也涉及细胞外信号调节激酶(ERK)-丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径(Nagaoka et al. 2000; Yasuda et al. 2008; Rowland et al. 2010)。ERK-MAPK途径受一种小G蛋白Ras的调节，而后者的活性受两种相反功能的蛋白控制：鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，能通过将Ras结合的GDP替换为GTP以激活Ras；及GTP酶激活蛋白(GAP)，可将Ras恢复到结合GDP的失活状态。Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白(RasGRP)家族分子如RasGRP1和RasGRP3在小鼠和常规B细胞系中均有表达，并作为GEF发挥重要作用。譬如，RasGRP3的C1亚域与DAG(PLCγ2激活的产物)结合，控制Ras的激活和ERK-MAP信号通路(Oh-hora et al. 2003; Coughlin et al. 2005)；此外，RasGRP3的Thr133需被PKCβ磷酸化才能完全激活(Aiba et al. 2004; Zheng et al. 2005)。因此，BCR活化连带激活的激酶可能参与了ERK-MAPK通路。

与这些结果相反，有报道称人类成熟的B细胞中RasGRP亚型只存在低水平的表达，并且是通过SOS激活Ras来转导ERK-MAPK相关的信号(Vanshylla et al. 2018)。GTP结合的RAS随后激活Raf-1/B-Raf，使MEK1和MEK2磷酸化，进而活化ERK。此外，有研究表明，GRB2可激活发生类别转换B细胞中的Ras，如带IgG和IgE的B细胞(Engels et al. 2009)。被MEKs磷酸化而发生二聚化的ERK转位到细胞核，继而激活下游转录因子，如Fos、Jun和Ets家族蛋白，以调控转录基因(Hollenhorst 2012; Dong et al. 2002)。

SuppInfo:

GAP: GTPase-activating protein

GEF: guanine nucleotide exchange factor

RasGRP: Ras guanine-nucleotide releasing proteins

SOS: son of sevenless

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